Förderprojekte

Klinik für Tumorbiologie, Freiburg

Die meisten Patienten mit Tumorerkrankungen nehmen zusätzlich zu konventionellen Therapeutika regelmäßig auch unkonventionelle Therapiemethoden der Krebsmedizin (UMK) in Anspruch. Die Klinik für Tumorbiologie hat sich aus diesem Grund in ihrer Präambel zum Ziel gesetzt, Patienten mit Tumorerkrankungen, die UMK anwenden, klinisch zu begleiten und die therapeutische Wertigkeit beziehungsweise das mögliche Nebenwirkungspotential der jeweiligen UMK unter anderem in Form klinischer Studien, klinischer Anwendungsbeobachtungen oder Begutachtungen zu bewerten. RES-IMMUN® ist ein Nachfolgepräparat des RESISTOZELL® und wird von einer ganzen Reihe naturheilkundlich arbeitender Ärzte und Heilpraktiker vor allem zur allgemeinen Gesundheitsstärkung und zur alleinigen oder ergänzenden Therapie von Patienten mit Tumorerkrankungen eingesetzt. Entsprechend wird RES-IMMUN® von onkologischen Fachkreisen dem Formenkreis der UMK zugeordnet. Bisher gab es jedoch trotz zahlreicher positiver Fallberichte keine umfassende, kritische oder unabhängige klinische Bewertung des Immunmodulators. Entsprechend wurden bzw. werden im Rahmen des RESI-Projekts ca. 20 Patienten mit Krebserkrankungen, die von ihren naturheilkundlich ausgerichteten Ärzten RES-IMMUN® erhalten hatten, klinisch untersucht und die jeweiligen Krankheitsverläufe bzw. die Verträglichkeit dokumentiert.

Projektstart: 1. Quartal 2014

Centre for Biological Signaling Studies, Universität Freiburg

Die Chemotherapie ist nach wie vor ein Standardverfahren in der heutigen Krebstherapie. Sie wurde auf Basis der erhöhten Teilungsrate und der verringerten Reparaturfähigkeit von Tumorzellen entwickelt. Die Idee ist, stark proliferierende Tumorzellen direkt zu schädigen, nicht-transformierte Zellen von Patienten aber unversehrt zu lassen. Allerdings wirken alle Zytostatika in unterschiedlichem Ausmaß toxisch auf gesunde Zellen, insbesondere auf diejenigen, die sich schnell teilen, wie zum Beispiel die Zellen der Haarwurzeln, der Mundschleimhäute oder des Magen-Darm-Traktes.  Leider unterliegen auch verschiedene Immunzellen einer schnellen Zellteilungsrate, so dass es nach einer Chemotherapie häufig zu einem Mangel an Immunzellen im Blut kommen kann. Dies hat bei den Patienten eine deutlich erhöhte Infektneigung zur Folge. In diesem Zusammenhang interessieren neuere Forschungsarbeiten, die zeigen, dass einige Chemotherapeutika sowohl Krebszellen zerstören als auch die Immunantwort aktivieren. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes soll deshalb der Einfluss unterschiedlicher Chemotherapeutika auf die Proliferation, das Überleben und die Aktivierung von Gewebemakrophagen als wichtige Immunzellen untersucht werden. Die gewonnenen Kenntnisse dienen der Optimierung onkologischer Therapieverfahren und dem Schutz vor unerwünschten Nebenwirkungen.

Projektstart: 2. Quartal 2014

Förderclub Mastzellforschung Gemeinnütziger e.V., Meckenheim;
Institut für Biochemie und Molekularbiologie, RWTH Aachen;
Institut für Humangenetik, Universität Bonn

Systemische Mastzellaktivierungserkrankung (MCAD: mast cell activation disease) ist der Überbegriff für eine Gruppe von Erkrankungen. Hierzu gehören die systemische Mastozytose, das Mastzellaktivierungssyndrom und die Mastzellleukämie. Die MCAD führt zu einer unkontrollierten Freisetzung von Mastzellbotenstoffen in allen Organen und Geweben, die diffuse klinische Beschwerden mit unterschiedlicher Intensität induzieren können. Die Bandbreite der Symptome reicht von fibromyalgischen und rheumatischen Beschwerdebildern bis hin zum Reizdarmsyndrom.

Mit einer Krankheitshäufigkeit von 5 - 17% zählt die MCAD zu den häufigen Erkrankungen im Praxisalltag. Bisher gibt es keine eindeutigen krankheitsspezifischen klinischen Marker. Die Behandlung der Erkrankung erfolgt bislang im Wesentlichen symptomatisch. Trotz individueller Anpassung der Therapie stellt sich bei einer beschwerdeintensiven, invalidisierenden MCAD oft kein zufriedenstellender Therapieerfolg ein.

Im Rahmen des gemeinsam mit dem Förderclub Mastzellforschung e.V. geförderten Forschungsprojektes SYMCAD I sollen neue Erkenntnisse gewonnen werden, die mittelfristig zu einer genaueren Diagnosestellung und zu einer individualisierten Therapie führen sollen. Aufgrund der großen Zahl der Betroffenen ist das Forschungsvorhaben von einer hohen gesundheits-medizinischen Relevanz und von sozioökonomischem Interesse.

Projektstart: 3. Quartal 2015

Proteomics Facility, IZKF Aachen,
Uniklinikum RWTH Aachen

Die Entstehung bösartiger Tumoren basiert auf einer Vielzahl exogener und endogener Faktoren. Diese können durch Punktmutationen oder zytogenetische Abberationen, aber auch epigenetische Faktoren zur Veränderung der Aktivität regulatorischer Gene führen. Diese wiederum bedingen die Aktivierung oder Hemmung intrazellulärer Signalwege, welche das Wachstumsverhalten der Tumorzellen direkt oder indirekt beeinflussen.

Im Mittelpunkt dieser Forschungsarbeit steht die Tyrosinkinase KIT (c-Kit). Sie ist ein in der Zellmembran verschiedener Körperzellen vorkommendes Protein und gehört zur Klasse der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Physiologischerweise wird c-Kit durch den Liganden Stem Cell Factor (SCF) aktiviert und beeinflusst die Ausreifung und Vermehrung gesunder Körperzellen, vor allem des hämatopoetischen Systems. Kommt es zu Mutationen, kann c-Kit dauerhaft fehlaktiviert werden und zu verschiedenen Tumorerkrankungen wie Leukämien, Lymphomen, Keimzelltumoren, aber auch Mastzell-Leukämie führen.

Im Rahmen dieser Forschungsarbeit sollen unterschiedliche Mastzell-Leukämie Zelllinien auf ihre Phosphorylierungseigenschaften untersucht werden. Diese Linien unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihres c-Kit Mutationsmusters als auch im Bezug auf ihr Proliferations- und Aktivierungsverhalten. Im Rahmen der Arbeit soll untersucht werden, ob sich diese phänotypischen Charakteristika auch im Aktivierungsmuster auf der Ebene der Proteinphosphorylierungen abbilden und welchen Einfluss unterschiedliche pharmakologische Inhibitoren auf die Protein- und Zellaktivierung haben. Mittelfristig sollen die Untersuchungen dazu dienen, durch zielgerichteten und dosisreduzierten Einsatz von inhibitorischen Stoffen sowohl deren antitumorale Wirksamkeit als auch das Nebenwirkungsprofil synergistisch zu verbessern und damit gesunderhaltende Körperressourcen zu schonen.

Immunologisches Onkologisches Zentrum Köln (IOZK);
Firma Biotissue AG, Freiburg

Institut für Biochemie und molekulare Immunologie, Universitätsklinikum RWTH Aachen

Die Forschungsergebnisse vom SYMCAD I sollen dazu beitragen, die systemischen Mastzellaktivierungserkrankung (mast cell activation disease = MCAD) zukünftig effizienter und nebenwirkungsärmer therapieren zu können.  MCAD ist eine genetisch determinierte Fehlfunktion der Mastzellen. Die Bandbreite der Symptome umfasst diffuse und organspezifische Beschwerden z.B. im Gastrointestinaltrakt und im Bereich der Muskeln oder Gelenke sowie des Bindegewebes. Mastzellen kommen in nahezu allen Körpergeweben vor und fungieren dort als sehr effektives immunologisches Frühwarnsystem, das in der Lage ist, die Immunantwort zu steuern. So erkennen Mastzellen an den Außengrenzen des Körpers, bevorzugt im Bereich der Schleimhäute, eindringende Krankheitserreger wie Viren oder Bakterien aber auch Fremdstoffe und unterschiedlichste Giftstoffe. Abhängig von der jeweiligen Gefährdungssituation sind sie in der Lage eine angemessene Immunantwort einzuleiten. Bei Fehlsteuerung und Fehlfunktion der Mastzellen kann es aber auch zu lebensbedrohlichen überschießenden Reaktionen wie dem allergischen Asthmaanfall oder dem allergischen Schock kommen. Hierbei setzen Mastzellen in kurzer Zeit unkontrolliert nicht nur die Inhaltsstoffe ihrer Granula sondern auch große Mengen an entzündungsfördernden Signalsubstanzen frei.

Bisher gibt es nur wenige Wirkstoffe, die in der Lage sind, einer chronischen Fehlregulation von Mastzellen nachhaltig und nebenwirkungsarm entgegen zu wirken. Im Rahmen des klinisch ausgerichteten Forschungsprojekts SYMCAD I konnte für einige Medikamente und Signalmoleküle in vitro gezeigt werden, dass sie in der Lage sind, entscheidende Aspekte, wie die Aktivität muriner Mastzellen als auch deren Degranulierungsgrad, gezielt zu beeinflussen.

Publikationen

Institut für Biochemie und molekulare Immunologie, RWTH Aachen

Immunzellen haben die Aufgabe, unseren Körper vor Krankheitserregern zu schützen. Eine anhaltende oder in kurzen Abständen wiederholte Stimulation von Makrophagen (Immunzellen) mit Bakterien oder deren (Endo-)Toxinen, kann dazu führen, dass diese Immunzellen eine zunehmend verminderte Aktivität zeigen. Dieser Zustand wird auch als Endotoxin-Toleranz (ET) bezeichnet und ist von großer klinischer und gesundheitsmedizinischer Relevanz. Kommt es beispielsweise nach einer bakteriellen Primärinfektion zu Sekundärinfektionen, sind ET-Immunzellen nicht mehr in der Lage, adäquat zu reagieren und den Körper zu schützen. Vergleichbare Aktivitätsmuster, wie ET-Makrophagen, scheinen auch die  Makrophagen aufzuweisen, die in Tumorgewebe vorkommen aber keine antitumorale Aktivität zeigen.

Die bislang aufgeklärten Mechanismen der ET sind mannigfaltig und können unterschiedliche Aspekte (den LPS Rezeptor, unterschiedliche zytoplasmatische Signalsysteme sowie nukleäre transkriptionelle Ereignisse) betreffen. Es stellt sich allerdings die Frage, ob die bisherigen Erkenntnisse zu ET-Makrophagen auch auf andere ET-Zellen wie z.B. Mastzellen übertragbar sind.

Im Rahmen der Forschungsarbeiten über die Reaktion von Mastzellen auf die Stimulierung mit unterschiedlichen Endotoxinen konnte wir bereits zeigen, dass Mastzellen eine ET entwickeln und es dabei zu einer verminderten entzündungsprovozierenden Reaktion kommt. Ferner konnten wir bereits die Unterdrückung differentieller Signalwege darlegen. Im Rahmen des Projektes SYMCAD II soll jetzt untersucht werden, ob es in ET-Mastzellen nur zu einer allgemeinen Unterdrückung der Entzündungsreaktion kommt oder ob auch bestimmte Gene verstärkt aktiviert werden, die im Rahmen der Immunabwehr eine nicht-entzündliche Rolle spielen können.